高危經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（High-risk percutaneous coronary intervention，HR-PCI）患者主要指冠狀動脈解剖/病變復雜且合并高危臨床特征和（或）合并癥，被冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）排除在外，而PCI手術(shù)風險又比較高的這一類病人。這部分患者中，即使是短暫的心肌缺血也可能導致低血壓和心輸出量減少，從而導致冠狀動脈低灌注、心力衰竭和血流動力學障礙等。因此在HR-PCI患者中，經(jīng)常采用預(yù)防性的措施維持血流動力學穩(wěn)定。經(jīng)皮機械循環(huán)輔助（percutaneous mechanical circulatory support, pMCS）是這些措施中重要技術(shù)之一，近年來發(fā)展迅速。pMCS按照血流搏出方式可以分為搏動泵及非搏動泵（包括軸流泵、滾壓泵、離心泵）。目前臨床常用的pMCS裝置主要有主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon counter-pulsation, IABP）、靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO）、介入式左心室輔助裝置等。

一、左心室輔助裝置介紹

（一）IABP

基本原理是利用置入降主動脈內(nèi)的球囊，在心臟的舒張期充氣，收縮期排氣而達到心臟、循環(huán)輔助作用。舒張期主動脈內(nèi)球囊充氣，可以提高舒張壓，增加冠狀動脈血流，改善心肌供血、供氧，同時也可增加大腦、腎臟及外周的血流灌注；在收縮期球囊快速回吸排空，可以產(chǎn)生“空穴效應(yīng)”，減輕左心室后負荷，降低心肌氧耗。

（二）VA-ECMO

是ECMO的一種模式，其基本原理是將血液從靜脈引出，通過膜肺交換轉(zhuǎn)化為動脈血，然后在人工泵的工作下將血液回輸?shù)絼用}，達到呼吸和循環(huán)支持作用。VA?ECMO具有2個方面的效應(yīng)，循環(huán)輔助和心臟輔助。循環(huán)輔助主要通過提高平均動脈壓實現(xiàn)。心臟輔助方面，VA?ECMO人工泵可直接替代部分心臟的泵功能，同時VA?ECMO將血液從靜脈引出后，也可以減輕心臟前負荷。但由于其回輸?shù)絼用}的血液是平流，VA?ECMO會增加左心室的后負荷。

（三）介入式左心室輔助裝置

是一種左心室-主動脈軸流式輔助裝置。其工作原理是運用軸流泵通過置入左心室的導管將血液從左心室端流入口抽吸出，再通過主動脈端流出口回輸至主動脈，達到減輕心臟負荷的作用。該器械可以增加心輸出量，降低左心室壓力和容量，減少心室做功，降低心肌氧耗，也可以改善冠狀動脈血流。目前獲得FDA批準可用于HR-PCI輔助支持的為Impella系統(tǒng)，包括Impella2.5 和Impella CP兩個型號，具體區(qū)別見表1。

二、FDA批準Impella系統(tǒng)應(yīng)用于HR-PCI患者的上市臨床評價簡介

（一）Impella 2.5 FDA獲批歷程

Impella 2.5在FDA初始按510K管理，2012年管理類別提升，由510K變更為PMA管理。2015年，Impella 2.5基于PROTECT I、PROTECT II及Uspella臨床試驗獲得PMA批準，用于高危PCI患者。同時，需完成PROTECT III (PAS，2017年開始）上市后臨床隨訪研究。

（二）PROTECT I臨床試驗

PROTECT I是初步確認Impella 2.5在高危PCI患者介入治療中的安全有效性的可行性臨床試驗。該試驗為前瞻性、多中心、單組設(shè)計，納入20位高危PCI患者。入選標準為左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）≤35%，擬進行無保護左主干或僅存單支血管病變PCI手術(shù)。主要安全終點是主要心腦血管事件（major cardiac and cerebral events，MACCE）的發(fā)生率，包括死亡、心肌梗死(myocardial infarction, MI)、靶血管血運重建、緊急CABG術(shù)和中風。主要有效性終點是PCI術(shù)中未發(fā)生血流動力學不穩(wěn)定（血流動力學不穩(wěn)定定義為“平均動脈壓下降到60mmHg以下超過10分鐘或者需要額外的壓力支持）。

試驗結(jié)果為：主要安全終點30天MACCE的發(fā)生率為20％（2例圍手術(shù)期MI；2例在第12和14天死亡）。主要有效性終點PCI期間未發(fā)生血液動力學不穩(wěn)定的患者比例為100%。不良事件發(fā)生情況包括2名患者（10％）出現(xiàn)輕度短暫性溶血，無臨床后遺癥；未出現(xiàn)主動脈瓣損傷、心臟穿孔或肢體缺血。

（三）PROTECT II臨床試驗

基于PROTECT I臨床試驗結(jié)果，F(xiàn)DA批準了上市前關(guān)鍵性試驗PROTECT II，采用前瞻性、多中心、隨機、開放、陽性對照試驗設(shè)計。PROTECT II 目的是評估 Impella 2.5 系統(tǒng)與IABP在非急診高危PCI患者中使用的安全性和有效性。入選標準為射血分數(shù)≤ 35%，且是干預(yù)最后一根通暢血管或無保護左主干；射血分數(shù)≤30%，且合并三支嚴重病變（三根主要心外膜血管均至少有一處直徑狹窄≥50%）。臨床試驗假設(shè)在該患者群體中，預(yù)防性使用 Impella 2.5系統(tǒng)在預(yù)防術(shù)中和術(shù)后重大不良事件（major adverse event，MAE）優(yōu)IABP 。MAE包括死亡、中風/TIA、MI、重復血管重建、需要進行心臟手術(shù)/胸腔或腹腔血管手術(shù)或肢體缺血的血管手術(shù)、急性腎功能障礙、心肺復蘇術(shù)或需要心臟復律的室性心律失常、主動脈瓣關(guān)閉不全增加一個等級以上、嚴重低血壓、未能獲得血管造影成功）。

PROTECT II 試驗在完成預(yù)先指定的中期分析（每組入選人數(shù)為 50%）后，發(fā)現(xiàn)組間30天的MAE發(fā)生率無差異，數(shù)據(jù)安全與監(jiān)控委員會（Data Safety Management Board, DSMB）建議提前終止試驗。最終共452例受試者納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用Impella2.5的患者觀察到90天臨床MAE發(fā)生率有降低的趨勢（在意向治療（ITT）人群中，40.6%（Impella組）vs 49.3%, P=0.066（IABP組）；在符合方案的（PP）人群中，40.0%（Impella組） vs 51.0%（IABP組）, P=0.023）；有可能改善術(shù)中血流動力學表現(xiàn)，最大心輸出量（Cardiac Power Output, CPO）：-0.04±0.24 W （Impella組）vs -0.14±0.27 W（IABP組），P=0.001）?；谏鲜鲈囼灲Y(jié)果，在接受PCI干預(yù)的高風險患者中（即由于潛在冠狀動脈疾病和并發(fā)癥的嚴重性，患者幾乎沒有其他治療選擇），90天后可能會觀察到有益的治療效果。這種有益的效果可能是由于在 Impella 2.5 系統(tǒng)的支持下能夠進行更積極的經(jīng)皮血運重建手術(shù)，而不會顯著增加安全風險，從而減少了后期癥狀驅(qū)動的冠狀動脈再介入治療的需求。

此外，ABIOMED 公司開展了 Impella 使用登記研究 (USpella)。所有參與研究的醫(yī)療機構(gòu)回顧性收集數(shù)據(jù)，不對患者進行篩選，比 PROTECT II 研究更廣泛的高風險PCI患者群體。這些數(shù)據(jù)與PROTECT II數(shù)據(jù)相疊加，得出了包含637名患者的分析結(jié)果。分析得到USpella組、PROTECT II Impella 2.5系統(tǒng)組和IABP組的死亡率相似。這支持了PROTECT II研究的觀察結(jié)果，即與IABP相比，使用Impella和大口徑入路鞘不會增加死亡風險；在患者使用期間的總體療效和血液動力學支持方面，該設(shè)備的使用結(jié)果與PROTECT II臨床試驗中獲得的結(jié)果相似。

基于以上研究，Impella 2.5獲得PMA批準，附上市后臨床試驗審批條件，也就是Protect III。

（四）PROTECT III研究和PROTECT IV研究

PROTECT III研究即FDA上市后批準試驗（PAS），這是項前瞻性、多中心、單臂研究，由來自美國70家使用Impella 2.5 系統(tǒng)的醫(yī)療機構(gòu)的369名參與者組成。研究的納入和排除標準與 PROTECT II 研究相同。主評指標是圍手術(shù)期、手術(shù)90天的MAE復合發(fā)生率，結(jié)果表明MAE實際發(fā)生率25.6%，達到了性能目標（53%）。

PROTECT IV研究，預(yù)計用于復雜冠狀動脈疾病和左心室功能減退的高危PCI患者，設(shè)計納入1252名患者，隨機分配到PCI期間使用/不使用Impella的pMCS組，同時覆蓋更廣泛的冠心病人群和更寬泛的心功能下降情況，目前研究結(jié)果尚未見報道。

三、臨床文獻調(diào)研

以Impella在HR-PCI圍手術(shù)期左室輔助支持為主題檢索相關(guān)文獻，未檢索到除PROTECT系列外其他較大樣本量的前瞻性RCT臨床研究，大多數(shù)文獻報道是基于PROTECT系列二次分析，情況如下：

O'Neill等將PROTECT III試驗與 PROTECT II 試驗中使用Impella治療患者的數(shù)據(jù)進行分析比較，主要評價術(shù)后90 天的復合 MACCE發(fā)生率（死亡、MI、中風/TIA和任何血管血運重建），次要安全性評價指標：需要輸血的院內(nèi)出血，操作相關(guān)性低血壓，和心肺復蘇或室性心律失常。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PROTECT III試驗中使用Impella治療的MACCE 發(fā)生率更低（15.1% vs. 21.9%，P=0.037）。安全性方面：需要輸血的院內(nèi)出血在 PROTECT III中明顯減少（1.8% vs. 9.3%，P<0.001），操作相關(guān)性低血壓發(fā)生率（2.2% vs. 10.1%，P<0.001）和心肺復蘇或室性心律失常發(fā)生率（1.6% vs. 6.9%；P<0.001）也明顯減少。需要注意的是PROTECT III患者中接受旋磨術(shù)比例更高（37.1% vs. 14.8%，P <0.001），支持時間更長（中位時間1.6h vs. 1.3h；P < 0.001），心肌缺血危險評分（7.0±2.4 vs 4.4±2.9；P <0.001）和 SYNTAX評分更高（21.4±10.8 vs 15.7±9.5；P < 0.001）。

Cohen等將USpella登記研究中339名患者(登記研究組)符合 PROTECT II 試驗的入選標準的患者與PROTECT II中接受Impella治療的 216例患者（臨床試驗組）進行了比較。主次要評價指標與PROTECT II 試驗相同。與臨床試驗組相比，登記研究組患者的年齡更大（70 ±11.5歲vs. 67.5 + 11.0歲），慢性腎病患病率更高（30% vs. 22.7%）、既往MI（69.3% vs. 56.5%）或既往CABG術(shù)（39.4% vs. 30.2%）人數(shù)更多，而糖尿病、外周血管疾病和既往中風的發(fā)病率相似。登記研究組的冠狀動脈疾病更復雜（2.2 vs. 1.8條病變血管），STS評分相似。結(jié)果顯示，登記研究組和臨床試驗組在主要結(jié)果的發(fā)生上有很大的重疊。有趣的是，隨著時間的推移，輸血量顯著減少，這可能反映了學習曲線效應(yīng)。在PROTECT II試驗中也觀察到了類似的效果。登記研究組慢性心衰有顯著改善，心功能NYHA III-IV級的患者數(shù)量減少了42%。而在臨床研究組則減少了28%。

Azzalini L等開展了一項單中心回顧性研究，納入人群是在該中心接受由Impella 2.5/CP 支持治療的非急診HR-PCI患者，并與未接受Impella 2.5/CP支持治療的患者（對照組）進行了傾向性評分匹配。主要終點是隨訪1年時的主要心臟不良事件（全因死亡、MI和靶病變血運重建）。結(jié)果有250名接受Impella支持的非急診HR-PCl患者與250名對照組進行了配對。兩組患者的臨床和血管造影特征非常均衡。在Impella支持的患者中，左主干PCI的干預(yù)率更高（26% vs. 11%, P <0.001），旋磨術(shù)實施的比例也更高（44% vs. 37%，P =0.10），干預(yù)血管數(shù)更多（1.8±0.8 vs. 1.3±0.6，P<0.001）。但Impella支持的患者圍手術(shù)期MI（14.0% vs. 6.4%，P=0.005）、大出血（6.8% vs. 2.8%，P=0 .04）和輸血（11.2% vs. 4.8%，P=0.008）的發(fā)生率較高。然而，1年隨訪中，Impella支持的患者與對照組之間的主要心臟不良事件發(fā)生率（31.2% vs 27.4%，P=0.78）和其任一組成部分的發(fā)生率均無差異。

四、有關(guān)HR-PCI運用pMCS相關(guān)指南及專家共識

pMCS常規(guī)用于高危PCI輔助治療，全球相關(guān)領(lǐng)域指南或?qū)＜夜沧R缺乏較統(tǒng)一的認識?！?021 ACC/AHA/SCAI冠脈血運重建指南》指出，尚不能證明在復雜 PCI 中常規(guī)使用血流動力學支持設(shè)備能減少心血管事件的發(fā)生。同時，該指南認為在特定的（無具體定義）高?；颊咧?，推薦運用pMCS(未明確設(shè)備類型)輔助PCI可能是合理的（IIb B）。

《中國冠狀動脈左主干分叉病變介入治療指南2022》指出，左主干病變尤其是左主干分叉病變介入治療術(shù)中循環(huán)崩潰風險較高，根據(jù)中國心血管醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，IABP、ECMO、Impella等機械循環(huán)輔助裝置能有效維持循環(huán)穩(wěn)定，為術(shù)者處理病變和并發(fā)癥提供了血流動力學保障，但是其循證醫(yī)學證據(jù)尚不充分。推薦IABP、Impella、ECMO等機械循環(huán)輔助裝置用于復雜高危左主干分叉病變的介入治療，并由經(jīng)驗豐富的心臟團隊完成操作（Ⅱa，C）。

《2015 SCAI/ACC/HFSA/STA臨床專家共識聲明：心血管護理中應(yīng)用經(jīng)皮機械循環(huán)支持設(shè)備》指出，如果要在擇期高風險手術(shù)期間提供預(yù)防性支持，則應(yīng)在介入手術(shù)開始前放置pMCS裝置。選擇pMCS時必須考慮多種因素，包括：患者的血流動力學狀況、設(shè)備對血流動力學的影響、技術(shù)考慮因素（包括插入的簡易性和快速性）以及支持的最終目標。pMCS尤其適用于嚴重左心室功能障礙（EF <20%至30%）和涉及較大供血區(qū)域的復雜冠狀動脈疾?。▋H存單支血管病變、左主干或三支血管疾?。┑幕颊?。

《2021 EAPCI/ACVC關(guān)于經(jīng)皮心室輔助裝置的聯(lián)合專家共識》指出在HR-PCI中的主要目的是維持介入前高?；颊哐鲃恿W穩(wěn)定，以防止發(fā)生嚴重低血壓/低心排(CO)，并爭取足夠的時間實現(xiàn)最佳和完全的血運重建，但僅推薦特定的高危 PCI 患者在股動脈條件合適的情況下（股總動脈直徑>6mm，且無嚴重扭曲)可以考慮使用軸流泵類pMCS。

《經(jīng)皮機械循環(huán)輔助臨床應(yīng)用及管理中國專家共識2020》指出, pMCS可作為PCI術(shù)中、術(shù)后的循環(huán)輔助手段，降低手術(shù)風險，改善預(yù)后，其中IABP和Impella系統(tǒng)因植入速度快、可有效改善冠狀動脈血流和降低心肌耗氧，可以首先考慮。

五、審評關(guān)注點

Impella2.5主要基于PROTECT II臨床試驗結(jié)果獲批上市，該試驗為隨機對照設(shè)計，對照產(chǎn)品為IABP。各類pMCS用于高危PCI輔助支持治療中，缺乏關(guān)鍵證據(jù)證明某類產(chǎn)品的絕對優(yōu)勢，指南對各類pMCS的推薦更傾向同一推薦級別。介入式左心室輔助裝置不符合《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導原則》中“當試驗器械技術(shù)比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時，或者當設(shè)置對照在客觀上不可行時”單組試驗的適用條件。

因此，該類產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計應(yīng)采用隨機對照設(shè)計。申請人需結(jié)合自身產(chǎn)品設(shè)計特點，如原理、流量、產(chǎn)品預(yù)期使用時間等，明確預(yù)期適用人群（對預(yù)期使用申報產(chǎn)品的高危PCI人群進行明確定義），該人群需存在PCI術(shù)中使用介入式左心室輔助裝置的必要性，且經(jīng)心臟團隊評估后認為存在外科手術(shù)高風險。在充分定義目標使用人群的基礎(chǔ)上，科學制定入排標準以保障受試者的代表性，以現(xiàn)有標準治療方法所用器械作為對照組，根據(jù)試驗?zāi)康?、器械的預(yù)期效應(yīng)設(shè)定評價指標（可參考PROTECT II臨床試驗），明確各評價指標的定義、觀察時間點、測定方法和判定標準等，并明確主要評價指標和次要評價指標；基于主要評價指標估算樣本量并科學設(shè)置樣本量計算參數(shù)，以保證在充分樣本量的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的試驗結(jié)果可支持產(chǎn)品臨床風險受益分析。

對于高危PCI患者人群，境內(nèi)外均有共識、文獻等指出定義PCI的復雜性以及建議考慮的因素，包括患者的血流動力學狀態(tài)（休克或左心室功能嚴重衰竭）、患者的臨床特征和合并癥以及冠狀動脈解剖/病變的復雜性。高危臨床特征和合并癥包括高齡（＞75歲）、糖尿病、LVEF＜35%、急性冠脈綜合征、既往心臟手術(shù)、外周血管疾病、晚期慢性腎病（eGFR＜30 ml/min/1.73 m2）、慢性阻塞性肺病、合并嚴重主動脈瓣病變或嚴重二尖瓣返流。冠狀動脈解剖/病變的復雜性包括無保護的左主干病變、靜脈橋血管病變、嚴重鈣化的病變（需要進行旋磨術(shù)）、僅存單支血管病變，以及多支病變（multivessel coronary artery disease, MVD）合并慢性全閉(chronic total occlusion, CTO)。

PROTECT II臨床試驗主要評價指標為術(shù)后90天內(nèi)的復合MAE發(fā)生率、術(shù)后30天或出院時（以時間較長者為準）的復合MAE發(fā)生率等，MAE包括死亡、中風/TIA、MI、重復血管重建、需要進行心臟手術(shù)/胸腔或腹腔血管手術(shù)或肢體缺血的血管手術(shù)、急性腎功能障礙、心肺復蘇術(shù)或需要心臟復律的室性心律失常、主動脈瓣關(guān)閉不全增加一個等級以上、嚴重低血壓、未能獲得血管造影成功。安全性指標包括但不限于術(shù)后90天內(nèi)死亡、中風/TIA、MI、重復血管重建、需要進行心臟手術(shù)/胸腔或腹腔血管手術(shù)或肢體缺血的血管手術(shù)、急性腎功能障礙、心肺復蘇術(shù)或需要心臟復律的室性心律失常、主動脈瓣關(guān)閉不全增加一個等級以上、嚴重低血壓、未能獲得血管造影成功等。復合指標，包括術(shù)后90天內(nèi)的復合MAE發(fā)生率、術(shù)后30天或出院時的復合MAE發(fā)生率等。有效性指標包括但不限于最大心輸出量（CPO）下降程度、術(shù)后 24 小時內(nèi)肌酐清除率、 術(shù)中IABP 患者舒張壓高于收縮壓峰值超過 5 分鐘的達標率、術(shù)中申報產(chǎn)品泵輸出量大于 1.0 升/分鐘維持時間超過5分鐘的達標率等。

目前我國尚無該類產(chǎn)品獲批上市，我中心將會持續(xù)跟蹤此類產(chǎn)品的最新臨床研究成果，及時制定并公開技術(shù)審評規(guī)范。

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